Обновленная информация о подтипе множественной системной атрофии мозжечка

08.09.2021

Множественная системная атрофия - это редкое и смертельное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей вегетативной недостаточностью, атаксией и паркинсонизмом в любой комбинации. Клинические проявления отражают центральную вегетативную и стриатонигральную дегенерацию, а также оливопонтоцеребеллярную атрофию. Глиальные цитоплазматические включения, состоящие из α-синуклеина и других белков, считаются отличительным признаком поражения клетки. Мозжечковый вариант MSA (MSA-C) обозначает отличительный моторный подтип, характеризующийся прогрессирующей спорадической атаксией походки у взрослых, сканирующей дизартрией, атаксией конечностей и глазодвигательной дисфункцией мозжечка. Кроме того, есть вегетативная недостаточность и паркинсонизм различной степени. Ряд других расстройств может иметь признаки, подобные MSA-C, и поэтому дифференциальный диагноз MSA-C не всегда прост.Здесь мы рассматриваем ключевые аспекты MSA-C, включая патологию, патогенез, диагностику, клинические особенности и лечение, уделяя особое внимание дифференциальной диагностике спорадической мозжечковой атаксии с поздним началом.

1. Введение

Множественная системная атрофия (МСА) - это редкое спорадическое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, сочетающее в себе черты паркинсонизма, вегетативной дисфункции, мозжечковых и пирамидных признаков. MSA можно дополнительно классифицировать на MSA паркинсонического типа (MSA-P) и MSA мозжечкового типа (MSA-C) в соответствии с преобладающими двигательными симптомами при оценке.

MSA имеет распространенность 1,9–4,9 случая на 100000 [1], [2] и заболеваемость 0,6 на 100000, повышаясь до 3/100000 у людей старше 50 лет [3].

MSA-P является более распространенным вариантом в Европе и США, на него приходится около 65% всех случаев [4] - [6]. В популяции Японии MSA-C присутствует у 83,8% пациентов с MSA при первом осмотре и у 48,6% пациентов при последнем наблюдении [7]. Это различие может быть вызвано еще не полностью изученной генетической предрасположенностью и влиянием окружающей среды в патогенезе заболевания. Средняя выживаемость колеблется от 6 до 9 лет [6], [8], [9].

Здесь мы стремимся предоставить обновленную информацию о патологии, патогенезе, диагностике, клинической картине и последних терапевтических разработках в MSA-C. Мы провели поиск по следующим терминам в PubMed: «множественная системная атрофия», «идиопатическая поздняя мозжечковая атаксия», «спорадическая атаксия у взрослых». Кроме того, списки литературы в обзорных статьях систематически проверялись на наличие соответствующих ссылок. Рецензировались только статьи на английском языке.

2 Обзор

2.1 Патология

Двадцать лет назад Папп с соавторами впервые идентифицировали аргирофильные нитевидные агрегаты, локализованные в цитоплазме олигодендроцитов, которые были общими для всех вариантов MSA. Эти тельца включения впоследствии были названы глиальными цитоплазматическими включениями (GCIs) или тельцами Паппа-Лантоса [10]. GCI обычно связаны с глиозом и потерей нейронов в базальных ганглиях, мозжечке, мостах, нижнем оливковом ядре и спинном мозге. Часто можно определить стриатонигральный (SND) или оливопонтоцеребеллярный (OPCA) паттерн атрофии. Пациенты могут иметь либо сбалансированное повреждение в обеих областях, либо преобладающее поражение одной системы над другой. В обоих случаях патологическое изменение определяет клинический фенотип, т.е. клинически диагностированный MSA-C часто отражает лежащий в основе OPCA [11] - [14].При MSA патологические изменения не ограничиваются OPCA и SND, но могут быть вовлечены многие другие области мозга. Традиционно считается, что дегенерация нескольких вегетативных ядер в стволе и спинном мозге является причиной вегетативной недостаточности при MSA [15] - [17]. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что постганглионарная денервация также встречается у пациентов с MSA и может быть вовлечена в патогенез дизавтономии [18] - [21]. Соответственно, было обнаружено, что плотность судомоторных нервов в потовых железах снижена у пациентов с МСА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что дегенерация периферических нервов была обнаружена на раннем этапе болезни и, следовательно, может не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].Традиционно считается, что дегенерация нескольких вегетативных ядер в стволе и спинном мозге является причиной вегетативной недостаточности при MSA [15] - [17]. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что постганглионарная денервация также встречается у пациентов с MSA и может быть вовлечена в патогенез дизавтономии [18] - [21]. Соответственно, было обнаружено, что плотность судомоторных нервов в потовых железах снижена у пациентов с МСА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что дегенерация периферических нервов была обнаружена на раннем этапе болезни и, следовательно, может не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].Традиционно считается, что дегенерация нескольких вегетативных ядер в стволе и спинном мозге является причиной вегетативной недостаточности при MSA [15] - [17]. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что постганглионарная денервация также встречается у пациентов с MSA и может быть вовлечена в патогенез дизавтономии [18] - [21]. Соответственно, было обнаружено, что плотность судомоторных нервов в потовых железах снижена у пациентов с МСА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что дегенерация периферических нервов была обнаружена на раннем этапе болезни и, следовательно, может не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].Все больше данных свидетельствует о том, что постганглионарная денервация также встречается у пациентов с MSA и может быть вовлечена в патогенез дизавтономии [18] - [21]. Соответственно, было обнаружено, что плотность судомоторных нервов в потовых железах снижена у пациентов с МСА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что дегенерация периферических нервов была обнаружена на раннем этапе болезни и, следовательно, может не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].Все больше данных свидетельствует о том, что постганглионарная денервация также встречается у пациентов с MSA и может быть вовлечена в патогенез дизавтономии [18] - [21]. Соответственно, было обнаружено, что плотность судомоторных нервов в потовых железах снижена у пациентов с МСА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что дегенерация периферических нервов была обнаружена на раннем этапе болезни и, следовательно, может не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].не зависеть от дегенерации вегетативных ядер ЦНС [21].

В конце 1990-х годов α-синуклеин был идентифицирован как главный компонент GCIs [22] - [25]. Широко распространенные GCI не могут быть обнаружены при других заболеваниях и всегда присутствуют у пациентов с MSA, независимо от клинического фенотипа. Их оценка считается единственным надежным критерием диагностики окончательного МСА [26], [27]. Кроме того, нейрональные цитоплазматические включения (NCI) и нейрональные ядерные включения (NNI) также могут быть обнаружены при MSA, однако они имеют лишь ограниченную диагностическую ценность [28].

Однако следует отметить, что α-синуклеин - не единственный компонент GCI. Убиквитин, тау, p25α, члены семейства белков теплового шока, дофамин и c-AMP-регулируемый фосфопротеин-32 (DARPP-32), а также многие другие белки были обнаружены в различных пропорциях в GCI [17]. Интересно, что p25α, нормальный компонент миелиновых листов в здоровых нейронах, по-видимому, оказывает облегчающее действие на образование GCI, и его перемещение от аксонов к соме олигодендроцитов [29], следовательно, может иметь причинную роль в агрегации α-синуклеина [30].

2.2 Патогенез

Аберрантная агрегация и дислокация белков могут усиливать гибель нейронов [31], [32] за счет разрушения цитоскелета [33]. В то время как NNI и NCI непосредственно повреждают нейроны, GCI в первую очередь способствуют гибели олигодендроцитов [34] - [36], тем самым вызывая вторичную нейродегенерацию. Это предположение также подтверждается данными о том, что плотность GCI коррелирует с длительностью заболевания и потерей нейронов [13].

Наиболее авторитетная теория, связывающая повреждение олигодендроцитов с гибелью нейронов, фокусируется на нарушении перекрестных помех между этими клетками. Дисфункция олигодендроглии приводит к аномальному синтезу и высвобождению трофических факторов и других сигнальных молекул, тем самым вызывая апоптоз нейронов [13], [37].

Дисфункция митохондриальной дыхательной цепи также может вносить вклад в патофизиологию MSA, о чем свидетельствуют данные о том, что варианты гена COQ2, которые снижают функцию парагидроксибензоат-полипренилтрансферазы (фермента, необходимого для биосинтеза кофермента Q 10) связаны с повышенным риском развития МСА [38]. Дисфункция митохондрий приводит к избыточной продукции активных форм кислорода (АФК) [39], [40], которые участвуют в патогенезе повреждения нейронов, связанного с MSA [41], [42]. Виды АФК также генерируются активированной микроглией вместе с другими повреждающими факторами, такими как виды азота и цитокины [43] - [45] (Рисунок 1) [17]. Активация микроглии может быть частично объяснена аберрантной экспрессией Toll-подобных рецепторов (TLR) в областях мозга, участвующих в OPCA и SND [46]. Дисбаланс передачи сигналов TLR может усиливать повреждение головного мозга, связанное с MSA, за счет стимулирования провоспалительных сигналов [47], [48].

Возможный патологический механизм распространения и накопления a-Syn, приводящий к нейродегенерации. (A)Здоровый нейрон, олигодендроцит, микроглия и астроцит, p25a, в основном расположенный в миелинизирующих олигодендроглиальных отростках, мономерный a-Syn присутствует в пресинаптических нервных окончаниях. (B)Перемещение p25a от отростков к соме, образование включений и набухание олигодендроглиальной сомы. (С)Накопление олигомерного a-Syn в цитоплазме олигодендроглии, точный источник a-Syn еще предстоит исследовать. Возможные гипотезы включают экзоцитозированный a-Syn из нейронов и захват олигодендроцитами посредством распространения от клетки к клетке или усиление экспрессии a-Syn в самих олигодендроцитах. Кроме того, аксональный a-Syn может захватываться дисфункциональным миелиновым компартментом олигодендроглии. (D)агрегаты a-Syn образуют нерастворимые GCI в форме полумесяца, характерные для этого заболевания. (E)Происходит нарушение трофической поддержки (например, GDNF), митохондриальная недостаточность, повышенная продукция активных форм кислорода (ROS) и протеасомная дисфункция. (F)Олигодендроциты страдают от тяжелого расстройства и в конечном итоге деградируют. (Г)Активация микро / астроглиальных клеток цитокинами, высвобождаемыми из поврежденных олигодендроцитов, предполагала вторичную потерю нейронов, потенциально из-за отсутствия трофической поддержки, продукции ROS, протеасомной недостаточности и провоспалительной среды. Воспроизведено с любезного разрешения Elsevier.

Несмотря на недавние достижения в понимании патогенеза MSA, многие вопросы остаются без ответа. Влияние экологических и генетических факторов остается нерешенным в западном полушарии. Хотя ранние отчеты предполагали связь между MSA и сельскохозяйственными работами, роль токсичных веществ не могла быть однозначно доказана [33]. Генетическое наследование встречается редко, и в литературе имеется мало сообщений о знакомом MSA [49] - [51]; однако генетический фон важен, и было показано, что однонуклеотидный полиморфизм (SNP) генов, кодирующих α-синуклеин [52] - [54], прионный белок [55], и мутации потери функции фенилбензоат-полипренилтрансферазы связаны с повышенным риском MSA [38].

Происхождение α-синуклеина, обнаруженного в GCI, до сих пор неизвестно. Миллеру и соавторам не удалось обнаружить экспрессию гена, кодирующего α-синуклеин ( ген SNCA) в олигодендроцитах, с помощью метода гибридизации с двойной меткой insitu [56]. Однако в последнее время мРНК α-синуклеина может быть измерена в олигодендроцитах с помощью метода микродиссекции с лазерным захватом. Уровни мРНК в олигодендроцитах не различались между пациентами с MSA и здоровыми людьми из контрольной группы, хотя наблюдалась тенденция к увеличению у пациентов с MSA [57]. Также было обнаружено, что протеосомная и аутофагическая деградация α-синуклеина нарушена в пораженных олигодендроцитах [17], [56], [58].

Повышенное поглощение α-синуклеина из внеклеточной среды, особенно из спинномозговой жидкости (CSF) [59], также может способствовать образованию и распространению GCI [60], [61]. Reyes et al. (2014) [61] показали, что олигодендроциты, привитые в полосатом теле крыс, сверхэкспрессирующих человеческий α-синуклеин, захватывают белок из окружающих окончаний аксонов. Эти данные предполагают прионоподобное распространение α-синуклеина в MSA, аналогично тому, что предполагалось для болезни Паркинсона [62], [63].

2.3 Клинические особенности

У пациентов с MSA-C первые двигательные или вегетативные симптомы развиваются в среднем в возрасте 56 лет [64], [65]. Посмертно подтвержденный MSA-C никогда не регистрировался у пациентов моложе 30 лет. Если симптомы появляются впервые у пациентов старше 75 лет, диагноз МСА следует поставить под сомнение [27]. Двигательным симптомам при MSA-C часто предшествуют вегетативные и другие немоторные особенности [15], [64]. Эректильная дисфункция и проблемы с мочеиспусканием, такие как недержание мочи и задержка мочи, часто являются первым проявлением вегетативной недостаточности при MSA-C [15], [64], [66], [67]. Постуральная слабость обычно возникает позже [15], [64], [66], [68]. Другие симптомы вегетативной недостаточности при MSA-C включают снижение потоотделения и запор. Недавно Йодис и его коллеги (2012) [69] сообщили, что наиболее частым признаком мозжечка при моторном предлежании является атаксическая походка,с последующими дизартрией, атаксией конечностей и нистагмом, вызванным взглядом. Хотя нистагм встречается редко, другие глазодвигательные аномалии, такие как резкое преследование, рывки прямоугольной волны и дисметрические саккады, часто наблюдаются в раннем течении болезни [27]. Гиперрефлексия и положительный симптом Бабинского являются классическими проявлениями дегенерации пирамидного тракта и часто наблюдаются у пациентов с MSA-C.

Паркинсонизм возникает примерно через 5 лет после начала MSA-C [70] и обычно характеризуется акинетически-ригидным синдромом. Симптомы паркинсонизма у пациентов с MSA-C могут реагировать на леводопу (L-DOPA) до 51% случаев, однако эффект часто временный, и у некоторых пациентов также развиваются дискинезии, вызванные L-DOPA [65].

Краниоцервикальная дистония - частая причина постуральных аберраций, таких как камптокормия и синдром Пизы. Также возможно дистоническое поражение лица, рук и ног. Также может присутствовать паралич отводящего гортани с появлением стридора. Обычно он появляется на поздних стадиях заболевания и является возможной причиной внезапной смерти [71].

Атаксия, паркинсонизм и нарушение осанки - все они способствуют нестабильности походки, возникающей сразу после начала заболевания [64], [72].

Нарушения микроциркуляции часто встречаются у пациентов с MSA-C и являются причиной так называемого «признака холода» [73] - [75].

Тисон и его коллеги [76] сообщили, что около 30% пациентов с MSA-C испытывают боль. Самая распространенная форма - это скелетно-мышечная боль, за которой следуют сенсорная и дистоническая боль.

Почти у всех пациентов с МСА развивается расстройство поведения во время быстрого сна (RBD), состояние, которое характеризуется резкими движениями и кошмарами во время быстрого сна [77]. В небольшой группе из 13 пациентов с MSA-C было обнаружено, что RBD предшествует двигательным симптомам в состоянии бодрствования у 3 пациентов и присутствует при постановке диагноза примерно в 50% случаев [78]. Любопытно, что RBD обычно улучшается по мере прогрессирования заболевания [75]. Чрезмерная дневная сонливость отмечается примерно у 25% пациентов с MSA-C и может быть связана с низким качеством сна и / или дисфункцией нейрональных путей возбуждения [79], [80].

Многие авторы описали когнитивные нарушения, связанные с исполнительными функциями и вербальным обучением в MSA-C [81] - [86] .Эти дефициты, вероятно, связаны с атрофией лобной части [82], [84] и нарушением сети белого вещества [81], [87].

Наконец, психиатрические синдромы, такие как депрессия [86] ,тревога [85] и патологический смех и плач [88], затрагивают пациентов с MSA-C чаще, чем население в целом.

2.4 Диагностика

Согласно текущим консенсусным диагностическим критериям [27], были определены три различные категории повышения диагностической достоверности. Для постановки точного диагноза MSA необходимо патологоанатомическое исследование. Вероятный MSA-C определяется наличием мозжечковой атаксии и атаксии конечностей, дизартрии мозжечка или глазодвигательной дисфункции мозжечка вместе с вегетативной дисфункцией в виде недержания мочи и эректильной дисфункции или тяжелой ортостатической гипотензии, определяемой как падение систолической или диастолической крови. давление 30 мм рт. ст. и 15 мм рт. ст. в течение 3 минут после стояния соответственно.

Если обнаружена только легкая вегетативная дисфункция, возможный MSA-C может быть диагностирован с учетом пирамидных признаков, паркинсонизма и результатов визуализации. Т2-взвешенная МРТ может выявить так называемый «признак горячей крестообразной булочки», крестообразную гиперинтенсивность в вентральной части моста. Это один из наиболее характерных, хотя и не патогномоничных результатов визуализации при MSA-C, о котором сообщалось почти у 81,4% пациентов [64]. Это происходит из-за демиелирования и фиброза поперечных волокон в мосту, и его можно оценить также при других патологиях, затрагивающих мост, таких как различные типы SCA, особенно SCA 2 [89]. Гипоинтенсивность среднего стебля мозжечка, гиперинтенсивность латерального ободка скорлупы и гипоинтенсивность скорлупы также учитываются при диагностике возможного MSA-C.

Диффузионно-взвешенная визуализация (DWI) и диффузионно-тензорная визуализация (DTI) - это методы МРТ, которые до сих пор считаются исследуемыми в последних рекомендациях MSA [27]. Они могут обнаруживать ранние изменения в инфратенториальной области пациентов с MSA [90], [91] и показывают более высокую чувствительность по сравнению с T2-взвешенной МРТ для «признака горячего перекрестного пучка» [92]. Из-за своей высокой чувствительности DTI может быть полезен для дифференциальной диагностики у пациентов с симптомами мозжечка даже на ранних стадиях MSA-C (см. Ниже). DWI и DTI также были предложены в качестве возможных маркеров прогрессирования заболевания [93].

Стриатальная дофаминергическая денервация или гипометаболизм глюкозы, оцененные с помощью ОФЭКТ или ПЭТ, соответственно, при наличии мозжечковых симптомов позволяют предположить диагноз MSA-C, а не другие формы атаксии с поздним началом (Таблица 1).

Предупреждающие симптомы, также называемые «красными флажками», могут облегчить диагностику MSA (таблица 2) [94]. Прогрессирование заболевания можно количественно оценить с помощью унифицированной рейтинговой шкалы MSA (UMSARS) [95]. Он включает в себя оценку повседневной активности (ADL) (UMSARS I), двигательной функции (UMSARS II), простой тест стоя для определения наличия и величины OH (UMSARS III) и глобальную шкалу инвалидности (UMSARS IV). .

2.5 Дифференциальный диагноз

Мозжечковые симптомы, подобные MSA, характерны для многих других первичных и вторичных мозжечковых заболеваний. Вторичная атаксия может быть вызвана токсинами, инфекциями, опухолями, авитаминозом и рядом других патологий. Первичные заболевания могут быть вызваны мутациями (спиноцеребеллярная атаксия (SCA) и синдром тремора и атаксии, связанные с Fragile-X (FXTAS)), или оставаться идиопатическими.

Алкоголь - частая причина атаксии, причем процент развития атаксии у алкоголиков колеблется от 11% до 27% [96], [97]. Для постановки правильного диагноза необходимо тщательно оценить возможную связь между приемом алкоголя и симптомами мозжечка. Улучшение симптомов после отмены алкоголя является сильным признаком алкогольной атаксии [98], [99].

Некоторые препараты могут вызывать повреждение мозжечка [98], [100] - [103]. Поэтому важно оценивать все лекарства, принимаемые пациентами, с учетом их возможных побочных эффектов.

Важной причиной поздней атаксии является паранеопластический синдром. Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак груди и лимфома Ходжкина чаще всего связаны с повреждением мозжечка [98]. Это повреждение обычно связано с производством циркулирующих антинейральных антител, направленных против антигенов, экспрессируемых неопластическими клетками [104], [105]. Анализ периферической крови в сочетании с оценкой быстрой прогрессирующей атаксии и системных симптомов, таких как лихорадка, недомогание и анорексия при отсутствии мозжечковых аномалий на МРТ в начале двигательных симптомов, обычно приводит к диагностике паранеопластической мозжечковой атаксии в течение 6 месяцев [ 104]. Дефицит витаминов, поверхностный сидероз и инфекции также могут вызывать атаксию (обзор Klockhibited, 2010) [98].

Наконец, атаксия также может быть связана с аутоиммунными нарушениями. Положительная атаксия по антителам к глутаматдекарбоксилазе (GAD) чаще встречается у пациентов с диабетом [106] и у пациентов с полигландулярным аутоиммунным заболеванием [107]. Глютеновая атаксия - это спорадическая форма атаксии, развивающаяся после хронического употребления глютена в сочетании с глютеновой болезнью или без нее. Глютеновая атаксия диагностируется, если антиглиадиновые антитела обнаруживаются у пациентов с атаксией при отсутствии других потенциальных причин [108], [109]. Аутоантитела к трансглутамминазе (ТГ) также могут быть обнаружены у пациентов с глютеновой атаксией. В частности, антитела, направленные против TG 6, наиболее распространенной изоформы TG в ЦНС, специфически связаны с атаксией глютена [110].

Сбор точного семейного анамнеза важен, но не всегда достаточен для исключения генетических форм атаксии. Аутосомно-доминантные SCA с поздним началом, такие как SCA6 [111], [112], может быть трудно диагностировать, если пораженные родственники умерли до развития болезни. В одном исследовании генетический анализ проводился у пациентов с отрицательным семейным анамнезом, у которых развилась атаксия в возрасте не менее 25 лет. SCA6 был преобладающей генетической формой, но также у нескольких пациентов были обнаружены мутации, связанные с SCA2 и SCA3 [113]. Стоит отметить, что у азиатов и африканцев мутации SCA2 и SCA3 вызывают L-DOPA-чувствительный паркинсонизм [114], [115].

Премутация гена FMR1вызывает позднюю форму атаксии, называемую FXTAS. Это заболевание характеризуется мозжечковой атаксией, постуральным и намеренным тремором, деменцией, невропатией и некоторыми психиатрическими проявлениями [116]. Большое исследование Kamm et al. (2005) [117] показало, что атаксия, связанная с премутацией FMR1, отличается от MSA-C. Тем не менее, возможный диагноз FXTAS следует рассматривать, особенно при медленном прогрессировании заболевания, невропатии и деменции. Эти клинические особенности характерны для пациентов с FXTAS, и их оценка может помочь дифференцировать эти два расстройства.

Большинство из вышеперечисленных состояний можно диагностировать с помощью точного анамнеза. Труднее отличить MSA-C от спорадической атаксии у взрослых (SAOA). SAOA, также известная как идиопатическая поздняя мозжечковая атаксия (ILOCA), является редкой формой атаксии с распространенностью около 8,4 на100000 [118]. Возраст начала как MSA-C, так и SAOA составляет около 50 лет [118]. Однако среднее время выживания у SAOA намного больше, чем у MSA-C. SAOA ассоциируется не только с лучшим прогнозом, но и с отсроченным ухудшением ADL. Пациентам с МСА требуется инвалидная коляска в течение 5 лет с момента начала заболевания [64]; Напротив, около половины пациентов с SAOA все еще могут ходить без посторонней помощи через 12 лет [113], [119].

Надежный дифференциальный диагноз между SAOA и MSA-C обычно можно провести через годы после начала заболевания. В течение 5 лет с момента постановки диагноза около ¼ пациентов с идиопатической поздней мозжечковой атаксией страдают от MSA-C [113], [120], [121]. Это легко объяснить, учитывая, что наличие вегетативных и моторных признаков является обязательным для диагностики MSA-C [27] и что вегетативная дисфункция проявляется только через 2–2,5 года после первых признаков мозжечка [64], [70]. Первоначальная клиническая картина не очень помогает при дифференциальной диагностике. Хотя нистагм, паралич взгляда, снижение или отсутствие рефлекса голеностопного сустава чаще встречаются при SOAO [121], [122], многих моторных и немоторных симптомах [123], RBD [75], [122] и эректильной дисфункции [68], [122], используются MSA-C и SAOA.

Дифференциальный диагноз между SAOA и MSA-C был предметом нескольких исследований. Однако в подавляющем большинстве этих исследований сравнивали полностью развитые MSA и SAOA, тогда как дифференциальный диагноз особенно затруднен на ранней стадии заболевания. Т2-взвешенная МРТ используется для диагностики MSA [27] и имеет хорошую специфичность для дифференциации полностью развитого MSA-C от SAOA [124]. Другие методы на основе МРТ использовались для дифференциальной диагностики MSA-C и других атаксий с интересными результатами. Протонная МР-спектроскопия позволяет отличить MSA-C от SCA2 на основании различных уровней лактата в мозжечке [125]. DTI дает различную фракционную анизотропию в MSA-C и многих других типах атаксии, но не в SAOA [126].Более ценным диагностическим инструментом является измерение церебрального кровотока в мосту с помощью Fine-STR, которое при MSA-C ниже, чем при SAOA [127].

При MSA-C происходит потеря двигательных единиц, иннервирующих наружные мышцы анального и уретрального сфинктеров, что отражает дегенерацию ядра Онуфа. Эти изменения вместе с гиперрефлексией детрузора объясняют раннее нейрогенное недержание мочевого пузыря при MSA-C и могут помочь дифференцировать MSA-C от других спорадических поздних атаксий мозжечка в первые 5 лет после начала заболевания [128]. Денервацию сфинктера можно оценить с помощью электромиографии анального сфинктера (ЭМГ) и ЭМГ уретрального сфинктера [128] - [132]. Первый лучше переносится пациентами [129]. Однако ЭМГ анального сфинктера не очень чувствительна в раннем течении болезни и была положительной только у 52% пациентов с длительностью заболевания менее 1 года [130].

Измерения белков и метаболитов моноаминов в спинномозговой жидкости (CSF) особенно ценны при диагностике хронических нейродегенеративных расстройств. Предполагаемые биомаркеры спинномозговой жидкости включают легкую цепь нейрофиламента (NFL), тяжелую цепь фосфорилированного нейрофиламента, α-синуклеин, β-амилоид, тау, метаболит норадреналина, 3-метокси-4-гидроксифенилэтиленгликоль (MHPG) и метаболиты гомиллиловой кислоты дофамина и ацетикоксифениловую кислоту. [58], [133] - [136]. Abdo et al. (2006) [137] обнаружили, что комбинированное измерение NFL, MHPG и тау имеет 100% специфичность в различении между MSA и SAOA. Интересно, что CSF, полученный от пациентов с MSA, способствует агрегации α-синуклеина в большей степени, чем CSF, полученный от пациентов с SCA [138].

Для диагностики MSA-C, ЭМГ и анализ спинномозговой жидкости, как правило, не рекомендуются [27], потому что они не помогают в полномасштабных случаях и не прошли валидацию на ранних этапах.

2.6 Лечение

В настоящее время единственные доступные методы лечения MSA-C являются симптоматическими. Нет одобренных препаратов, которые могут повлиять на течение болезни. Лечение всех возможных проявлений MSA подробно описано в [139] - [141]. Здесь мы предложим краткое описание основных терапевтических вариантов, доступных в настоящее время, и сосредоточимся на новых разрабатываемых лекарствах.

2.6.1 Симптоматическое лечение

Паркинсонизм, связанный с MSA-C, лечится L-DOPA. Только половина пациентов с MSA-C реагирует на L-DOPA, и дискинезии, обычно лицевые, являются частым побочным эффектом [65]. При начале приема L-ДОФА следует провести тест на чувствительность, увеличивая дозы в первые 3 месяца (до суточной дозы 1000 мг, если необходимо и переносится) [142].

В настоящее время лечения мозжечковой атаксии не существует. Гипотеза о возможном действии антихолинергических препаратов подтверждается данными о том, что никотин, стимулирующий никотиновые холинергические рецепторы в ЦНС, может вызывать обратимое ухудшение симптомов атаксии [10], [143].

Проблемы с мочеиспусканием можно лечить с помощью лекарств, по крайней мере, в начале болезни. Антимускариновый препарат оксибутинин снижает гиперрефлексию детрузора и сфинктерно-детрузорную диссинергию, оказывая положительное влияние на частоту и неотложность позывов [128], [144]. Задержку мочи лечат антагонистами α1-адренорецепторов, такими как празозин и моксисилат. Все эти препараты имеют серьезные побочные эффекты, которые могут ограничить их использование. Если остаточный объем после мочеиспускания превышает 150 мл, что потенциально затруднено для пациентов с атаксией, показана чистая периодическая самокатетеризация [144]. Многим пациентам в конечном итоге потребуется надлобковый катетер.

Ортостатическую гипотензию можно лечить с помощью немедикаментозных стратегий. Должна быть гарантирована адекватная гидратация пациента [145]. Кроме того, пациенты должны избегать обильных приемов пищи и увеличивать потребление натрия. При головокружении рекомендуется сидеть или лежать; если это невозможно, могут помочь скрещивание ног, сокращение бедер и наклоны [146]. Эластичная одежда для живота и ног также эффективна для снижения ортостатической гипотензии. Наклон головы во время сна снижает церебральную гипертензию и увеличивает объем кровообращения в течение 1 недели [140].

Если эти немедикаментозные меры не помогают, необходимо лечение. Флюдрокортизон является мощным агонистом рецепторов минеральных кортикоидов и повышает кровяное давление за счет усиления обратного захвата натрия почками. В качестве альтернативы пациенты могут получать лечение адренергическим агонистом α1, мидодрином, или недавно одобренным FDA адренергическим пролекарством, дроксидопой [147]. Наконец, аналог вазопрессина, десмопрессин, снижает ночную полиурию и утреннюю гипотензию [148].

Пациенты с постпрандиальной гипотензией могут получить пользу от лечения аналогами соматостатина [141], которые, вероятно, действуют путем ингибирования высвобождения вазоактивных желудочно-кишечных пептидов [149].

Запор лечится с помощью диеты с высоким содержанием клетчатки и, при необходимости, водного раствора макрогола.

Физиотерапия, логопедия и трудотерапия могут помочь пациентам справиться с болезнью [141].

2.6.2 Новые методы лечения

В последние годы многие лекарства были протестированы как потенциальные модификаторы заболевания при MSA в целом и MSA-C в частности. Все больше данных свидетельствует об эффективности на моделях трансгенных мышей MSA [17]. Однако гормон роста (GH) [150], антиглутаматергический препарат, рилузол [151], миноциклин [152], рифампицин [153] и литий [154] не смогли замедлить или остановить прогрессирование заболевания у людей. Общей чертой клинических испытаний всех этих препаратов было включение пациентов на поздних стадиях, с меньшими шансами получить пользу от предполагаемых нейрозащитных средств.

В корейской публикации [155] сообщается о положительных эффектах аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), полученных из костного мозга, у пациентов с MSA, однако эти результаты не были воспроизведены до сих пор и поэтому остаются экспериментальными до завершения дальнейших подтверждающих исследований. Наконец, некоторые интересные результаты были получены при внутривенной инфузии иммуноглобулинов, которые, как известно, обладают противовоспалительной активностью [156]. Семь пациентов с MSA лечились в течение 6 месяцев и показали улучшение по субшкалам UMSARS I и UMSARS II, тогда как UMSARS III и UMSARS IV остались без изменений [157]. Это исследование проводилось на небольшом количестве пациентов без контрольной группы. Однако, учитывая, что значительное ухудшение UMSARS обычно наблюдается в течение одного года [158], результаты являются многообещающими. Кроме того,Стратегии снижения уровня α-синуклеина показали эффективность в доклинических моделях синуклеинопатии, что повышает вероятность того, что эти стратегии могут в конечном итоге остановить прогрессирование заболевания при MSA [159].

3 Выводы

Дальнейшие успехи в диагностике и лечении MSA будут идти рука об руку. Новые нейропротективные стратегии будут проверены с помощью новых диагностических инструментов, которые позволят раньше начать лечение.

Многие дополнительные обследования с возможной диагностической ценностью, такие как МРТ, ЭМГ анального сфинктера, анализ спинномозговой жидкости и анализ GH, оценивались при MSA по сравнению с другими заболеваниями. На наш взгляд, становится необходимым применение этих диагностических инструментов у пациентов с идиопатической мозжечковой атаксией [113], [120], [121]. Надеемся, что эти новые методы облегчат дифференциальную диагностику между MSA-C и SAOA в более ранние моменты времени. Ясно, что многое изменилось, и было сделано много шагов вперед с тех пор, как Куинн изобразил MSA в виде зверя в 1989 году [160].

Сергей Иващенко

08.09.2021

Подписывайтесь на наши социальные сети!