Когда лечить миелодиспластические синдромы

08.09.2021

Миелодиспластические синдромы, также называемые вместе МДС, имеют значительную биологическую и клиническую неоднородность, сильно изменчивую естественную историю и сложную патобиологию, которая до конца не изучена.

Миелодиспластические синдромы представляют собой гетерогенную серию клональных гематологических новообразований, характеризующихся морфологической дисплазией, аберрантным гематопоэзом и переменным риском прогрессирования острого миелоидного лейкоза. Эти синдромы имеют сложную патобиологию, и неэффективный гематопоэз - хорошо известная черта всех из них. Нормальное созревание, дифференциация, функция и выживаемость клеток крови нарушены, и эти нарушения способствуют развитию панцитопении периферической крови. Большинство пациентов умирают от осложнений либо недостаточности костного мозга, либо прогрессирования лейкемии. Тот факт, что большинство пациентов являются пожилыми людьми и имеют другие сопутствующие заболевания, затрудняет принятие терапевтических решений и требует разработки индивидуальных стратегий лечения.

Вступление

Миелодиспластические синдромы, также называемые вместе МДС, имеют значительную биологическую и клиническую неоднородность, сильно изменчивую естественную историю и сложную патобиологию, которая до конца не изучена. Становится все более очевидным, что МДС - относительно распространенное гематологическое заболевание. МДС - это в первую очередь заболевание пожилых людей (средний возраст 69 лет), и среднегодовая заболеваемость МДС с поправкой на возраст с 2001 по 2003 год составляла 3,3 на 100 000 человек. В целом, МДС поражает примерно 1 из 500 человек в возрасте старше 60 лет, что делает его наиболее распространенным гематологическим злокачественным новообразованием в этой возрастной группе. [1-3] Число диагнозов резко возросло в последние годы в результате более широкого признания болезнь;Увеличение числа диагнозов может также отражать старение населения и разработку эффективных методов лечения этих расстройств. МДС - потенциально смертельное заболевание; частые причины смерти в группе из 216 пациентов с МДС включали недостаточность костного мозга (инфекция / кровотечение) и трансформацию в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [4]. У этих пожилых пациентов лечение МДС может быть сложной задачей. В этом обзоре описаны текущие варианты лечения пациентов с низким и высоким риском.В этом обзоре описаны текущие варианты лечения пациентов с низким и высоким риском.В этом обзоре описаны текущие варианты лечения пациентов с низким и высоким риском.

Диагностика и прогноз

Для диагностики МДС требуется подробный анамнез, физикальное обследование и морфологическое исследование клеток крови и костного мозга. Исследование костного мозга (с помощью аспирата, биопсии, проточной цитометрии и цитогенетики) необходимо для постановки точного диагноза и отличия МДС от других состояний, которые могут вызывать цитопению и диспластический гемопоэз (например, мегалобластная анемия, ВИЧ-инфекция, злоупотребление алкоголем, и тяжелое интеркуррентное заболевание), а также от других клональных гематологических злокачественных новообразований. МДС является частой причиной хронической анемии легкой и средней степени тяжести у пожилых пациентов, и ее часто принимают за анемию хронического заболевания или анемию при почечной недостаточности. Тем не менее, МДС иногда переоценивают, поскольку морфологическая дисплазия не специфична для МДС (существуют реактивные причины дисплазии).Клиницисты и патологи должны тесно сотрудничать, чтобы поставить окончательный диагноз и обозначить пациента с МДС, поскольку получение этого диагноза является событием, изменяющим жизнь, с последствиями как для прогноза, так и для лечения.

Оценка костного мозга при МДС предоставляет важную описательную и прогностическую информацию. Существует две системы классификации: во французско-американо-британской (FAB) системе для диагностики ОМЛ требуется наличие ≥ 30% бластов в периферической крови или костном мозге [5], а во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ), наличие ≥ 20% бластов является достаточным для диагноза AML (кроме того, система классификации ВОЗ основана на сочетании морфологии, кариотипа и клинических признаков) [6].

МДС отличается от других видов рака тем, что не имеет системы стадий. Две прогностические системы оценки, которые наиболее часто используются для прогнозирования общей выживаемости и риска трансформации в ОМЛ, - это Международная система оценки прогнозов (IPSS) [7] и система оценки прогнозов на основе классификации ВОЗ (WPSS) [8]. IPSS - наиболее широко используемая прогностическая система; тем не менее, он имеет определенные ограничения, такие как включение пациентов, в значительной степени нелеченных, и исключение пациентов с вторичным и связанным с лечением МДС. В IPSS наличие>20% бластов в костном мозге требует более высокого балла, чем цитогенетика с низким риском; однако есть свидетельства того, что эти две группы имеют одинаковую среднюю выживаемость. [8,10] WPSS учитывает потребности в переливании эритроцитов (эритроцитов), которые имеют прогностическое значение.Существуют и другие неблагоприятные прогностические маркеры, такие как аномальная локализация незрелых клеток-предшественников или скопление незрелых миелоидных клеток в образце биопсии костного мозга [11], наличие фиброза костного мозга, [12] и мутации и / или потеря гетерозиготности. гена-супрессора опухолей р53 [13]; ни один из них не включен ни в IPSS, ни в WPSS.

Варианты лечения: общие принципы

Терапевтические решения у пациентов с МДС должны основываться на трех клинических характеристиках: возрасте, рабочем состоянии и категории риска, определенной IPSS (оценка IPSS должна быть рассчитана, когда пациент находится в стабильном клиническом состоянии, а не во время острого заболевания). Цели лечения - предотвратить или отсрочить переход в ОМЛ, а также продлить жизнь пациента и улучшить его или ее качество жизни. МДС не излечим без выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Однако большинство пациентов не подходят для такой интенсивной терапии из-за сочетания преклонного возраста, наличия сопутствующих заболеваний и ограниченной доступности доноров. Практические рекомендации по лечению МДС были опубликованы Национальной комплексной онкологической сетью (NCCN), [14] Британской группой рекомендаций по лечению рака.[1] и Итальянское общество гематологов. [15] Международная рабочая группа исследователей предложила стандартизированные критерии ответа для оценки результатов лечения МДС; надеюсь, это будет способствовать более последовательной интерпретации новых методов лечения. [16,17]

Общая выживаемость и риск перехода к ПОД на основе IPSS [7]

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Аллогенная ТГСК - единственный лечебный терапевтический метод, доступный пациентам с МДС, и от 35% до 40% пациентов, перенесших трансплантацию, достигают длительных безрецидивных ремиссий [18]. Лучшие результаты аллогенной ТГСК связаны с несколькими факторами, включая более низкий балл по шкале IPSS, более молодой возраст реципиента, более низкий процент бластов в костном мозге и хорошую цитогенетику риска. [19-24] Таким образом, для пациентов с промежуточным-1 IPSS (INT- 1), среднего уровня 2 (INT-2) и МДС категории высокого риска, мой клинический подход заключается в том, чтобы заранее задать этот вопрос: является ли этот пациент кандидатом на аллогенную ТГСК?Если ответ положительный, то следует провести HLA-типирование и официальный поиск донора на ранней стадии заболевания. Есть доказательства того, что как миелоаблативные, так и немиелоаблативные подходы к трансплантации могут быть излечивающими. [25-30] Нет согласия относительно точного времени и оптимального отбора пациентов для аллогенной ТГСК. Существует одно исследование, в котором для сравнения результатов ТГСК у пациентов с МДС использовалась методика анализа решений Маркова; это исследование показало, что IPSS INT-2 и пациенты из группы высокого риска в возрасте 60 лет и младше получали наибольшую пользу от аллогенной ТГСК, если ее проводили вскоре после постановки диагноза. Однако пациентам с низким риском IPSS или INT-1 лучше отложить трансплантацию до момента прогрессирования лейкемии [31]. Однако следует помнить о том, чточто в это исследование не вошли пациенты старше 60 лет или пациенты, получающие немиелоаблативные схемы кондиционирования. Также были достигнуты успехи в аллогенных методах ТГСК и новых терапевтических методах (таких как гипометилирующие агенты и леналидомид [Ревлимид]), которые следует принимать во внимание. Есть два других сообщения, предполагающих, что пациенты с низким риском могут получить пользу от более ранней трансплантации вскоре после постановки диагноза. Первый - от итальянской группы, которая проанализировала влияние оценки WPSS на исходы у пациентов с МДС, перенесших аллогенную ТГСК. Они показали, что у пациентов с заболеванием низкого риска WPSS общая пятилетняя выживаемость составила 80%.[32] Подкомитет MDS Рабочей группы по хроническому лейкозу (CLWP) Европейской группы крови и костного мозга (EBM) проанализировал результаты аллогенной ТГСК у пациентов с рефрактерной анемией и показал, что более ранняя трансплантация была связана с абсолютным увеличением общей выживаемости. 10% через 4 года. [33] Тем не менее, важно давать индивидуальные рекомендации, особенно для пожилых пациентов.

Лечение МДС с низким уровнем риска (IPSS Low или INT-1)

У этих групп пациентов с МДС обычно есть цитопения, и они нуждаются в поддерживающей терапии, включая переливание эритроцитов, что является основным элементом их лечения. Терапевтические вмешательства состоят из агентов, стимулирующих эритропоэз (ESAs), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), факторов тромбопоэтического роста и терапии хелатированием железа.

Лечение анемии

Анемия является наиболее частой находкой у пациентов с МДС, и у большинства пациентов уровень гемоглобина (Hb) ниже 10 г / дл. [4,34] Если у пациента симптоматическая анемия или если уровень Hb ниже 10 г / дл, это открытие следует рассматривать методично и надлежащим образом, поскольку анемия связана с заболеваемостью, ухудшением работоспособности и снижением качества жизни. Зависимость от переливания крови связана со снижением общей выживаемости [35] и повышенным риском прогрессирования лейкемии. [36,37] Один из практических подходов состоит в том, чтобы увидеть, связаны ли симптомы пациента с анемией, и определить клеточность костного мозга. Более молодые пациенты с МДС низкого риска, у которых есть симптоматическая анемия, и особенно пациенты с гипоцеллюлярным костным мозгом, являются HLA-DR15-положительными,или иметь клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) - может быть полезна иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным глобулином (АТГ). В исследовании фазы II с небольшой группой из 25 пациентов 11 (44%) ответили на АТГ [38]. В последующем обновлении 21 из 61 пациента ответили на АТГ и стали независимыми от переливания крови [39]. В другом исследовании фазы II 10 из 20 (50%) ответили на лечение и достигли независимости от переливания крови [40]. В большом исследовании фазы II, проведенном Национальными институтами здравоохранения, 39 из 129 пациентов (30%) показали полный или частичный ответ на иммуносупрессивную терапию, 18 из 74 пациентов (24%) продемонстрировали ответ на АТГ, 20 из 42 пациентов ( 48%) ответили на комбинацию АТГ и циклоспорина (CSA), и 1 из 13 пациентов (8%) ответил только на CSA. [41] В британском ретроспективном исследовании96 пациентов с МДС лечились АТГ, 40 пациентов (42%) ответили на лечение, из которых 30 пациентов (75%) показали стойкий гематологический ответ. В этом исследовании низкий показатель IPSS и гипоцеллюлярный костный мозг были связаны с ответом на ATG. [42] В других исследованиях также было показано, что гипоцеллюлярный костный мозг связан с ответом на АТГ [39,40]; однако есть исследования, в которых гипоцеллюлярный костный мозг не предсказывал ответ на АТГ. [43-46] Недавнее исследование III фазы показало, что комбинация АТГ и CSA вызвала гематологический ответ у 29% пациентов; однако иммуносупрессивная терапия не улучшила двухлетнюю выживаемость без трансформации или общую выживаемость [47].низкий показатель IPSS и гипоцеллюлярный костный мозг были связаны с ответом на ATG. [42] В других исследованиях также было показано, что гипоцеллюлярный костный мозг связан с ответом на АТГ [39,40]; однако есть исследования, в которых гипоцеллюлярный костный мозг не предсказывал ответ на АТГ. [43-46] Недавнее исследование III фазы показало, что комбинация АТГ и CSA вызвала гематологический ответ у 29% пациентов; однако иммуносупрессивная терапия не улучшила двухлетнюю выживаемость без трансформации или общую выживаемость [47].низкий показатель IPSS и гипоцеллюлярный костный мозг были связаны с ответом на ATG. [42] В других исследованиях также было показано, что гипоцеллюлярный костный мозг связан с ответом на АТГ [39,40]; однако есть исследования, в которых гипоцеллюлярный костный мозг не предсказывал ответ на АТГ. [43-46] Недавнее исследование III фазы показало, что комбинация АТГ и CSA вызвала гематологический ответ у 29% пациентов; однако иммуносупрессивная терапия не улучшила двухлетнюю выживаемость без трансформации или общую выживаемость [47].[43-46] Недавнее исследование III фазы показало, что комбинация ATG и CSA вызвала гематологический ответ у 29% пациентов; однако иммуносупрессивная терапия не улучшила двухлетнюю выживаемость без трансформации или общую выживаемость [47].[43-46] Недавнее исследование III фазы показало, что комбинация ATG и CSA вызвала гематологический ответ у 29% пациентов; однако иммуносупрессивная терапия не улучшила двухлетнюю выживаемость без трансформации или общую выживаемость [47].

Леналидомид эффективен для пациентов с МДС низкого риска, имеющих хромосомные аномалии del (5q) и симптоматическую анемию. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в день или 10 мг в дни с 1 по 21 28-дневного цикла. Часто встречаются цитопении степени 3 или 4, и рекомендуется воздерживаться от терапии до исчезновения токсичности, а затем возобновлять прием 5 мг в день или через день. В исследовании фазы II (MDS-003) 67% из 148 пациентов с МДС (низкий и INT-1-риск), которые были зависимы от переливания крови и имели del (5q), достигли трансфузионной независимости, а 45% этих пациентов имели полную цитогенетический ответ. На развитие ответа уходит в среднем от 9 до 12 недель [48]. Исследование фазы III (MDS-004) показало, что леналидомид в дозе 10 мг в день,привел к лучшим показателям ответа с точки зрения достижения независимости от переливания крови и цитогенетической ремиссии, чем суточная доза 5 мг, с аналогичным профилем побочных эффектов [49]. Имеются данные фазы II по применению леналидомида у пациентов с МДС (низкий или INT-1-риск), которые зависят от переливания крови без del (5q); Эти данные показывают, что частота ответа составляет 26% и достигается независимость от переливания через 4,8 недели терапии, а средняя продолжительность ответа составляет 41 неделю [50].

Общая выживаемость на основе оценки WPPS [8]

Перед началом переливания эритроцитов важно определить уровень эритропоэтина в сыворотке крови. ЭСС следует рассматривать у пациентов с МДС низкого риска и симптоматической анемией (Hb

Гипометилирующие агенты (5-азацитидин [или азацитидин; видаза] и 5-аза-2-дезоксицитидин [или децитабин; дакоген]) могут быть рассмотрены для пациентов с МДС низкого и INT-1 риска, у которых уровень эритропоэтина в сыворотке>500 МЕ / L и которым требуется>2 переливания эритроцитов в месяц, но которые не подходят для иммуносупрессивной терапии. [58] Имеются данные о том, что пациенты с низким риском МДС с более высокими уровнями ферритина и 2-микроглобулина могут получить пользу от раннего терапевтического вмешательства. [59]

Не существует единого порога гемоглобина для переливания эритроцитов пациентам с МДС, и частота трансфузионной терапии должна основываться на симптомах и сопутствующих заболеваниях пациента. Терапия хелатированием железа рекомендуется только пациентам, которым предполагается длительное переливание эритроцитов и которые получили более 20–30 единиц упакованных эритроцитов. Лечение хелатированием железа также рекомендуется пациентам с МДС, которые являются кандидатами на аллогенную ТГСК. [60] Можно использовать десфериоксамин от 20 до 40 мг / кг путем 12-часовой подкожной инфузии 5-7 дней в неделю. Деферасирокс (Exjade) 20 мг / кг внутрь - еще один способ хелатирования железа, который можно рассмотреть.

Лечение тромбоцитопении и нейтропении

Тромбоцитопения и нейтропения - частые проблемы у пациентов с МДС, которые могут быть связаны с серьезными осложнениями. Функции тромбоцитов часто нарушены, что увеличивает риск кровотечения. Андрогены могут улучшить тромбоцитопению у пациентов с МДС. [61,62] АТГ может улучшить количество тромбоцитов примерно у одной трети пациентов с МДС низкого риска. [42,43,45] Роль агонистов рецепторов тромбопоэтина у пациентов с МДС изучается в клинических условиях. испытания. [63] Профилактические антибиотики не рекомендуются пациентам с МДС с нейтропенией. Тем не менее, профилактические низкие дозы G-CSF могут использоваться при лечении пациентов с тяжелой нейтропенией, чтобы поддерживать количество нейтрофилов выше 1 × 109 / л. [64] Гипометилирующие агенты (5-азацитидин или азацитидин,и 5-аза-2-дезоксицитидин или децитабин) могут быть рассмотрены для пациентов с МДС низкого и INT-1 риска с тромбоцитопенией и нейтропенией. [58]

Лечение МДС высокого риска (IPSS INT-2 или High)

СПРАВОЧНИК

Терапевтические агенты,

упомянутые в этой статье

Антитимоцитарный глобулин (АТГ)

Азацитидин (Видаза)

Циклоспорин

Цитарабин

Децитабин (Дакоген)

Деферазирокс (Экджад)

Десферриоксамин

Эритропоэтин

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Леналидомид (Ревлимид)

Топотекан (Гикамтин)

Торговые марки указаны в скобках только в том случае, если лекарство не доступно в общем виде и продается не более чем как два товарных знака или зарегистрированных продуктов. В скобках также могут быть включены более знакомые альтернативные общие обозначения.

Доступные варианты лечения IPSS INT-2 или пациентов с МДС высокого риска, которые не являются кандидатами на аллогенную ТГСК, включают гипометилирующие агенты (азацитидин и децитабин), цитотоксическую химиотерапию и экспериментальные терапевтические агенты в клинических испытаниях. Гипометилирующие агенты могут изменить естественное течение МДС. Результаты многоцентрового исследования фазы III (Рак и лейкемия, группа B [CALGB] 9221), сравнивающего азацитидин (75 мг / м 2 подкожно в течение 7 дней каждые 28 дней) с поддерживающей терапией, показали статистически значимое улучшение скорости ответа, выживаемости, задержки лейкозная трансформация и качество жизни пациентов, принимающих азацитидин. Среднее время до смерти или превращения в ОМЛ составляло 21 месяц у пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 12 месяцами в группе поддерживающей терапии ( P= 0,007). Азацитидин улучшал выживаемость при всех подтипах МДС по FAB. [65] За этим последовало исследование фазы III (AZA-001), в котором сравнивали азацитидин (75 мг / м 2 в день в течение 7 дней каждые 28 дней) с традиционным лечением (лучшая поддерживающая терапия, низкие дозы цитарабина и интенсивная химиотерапия). у пациентов с высоким риском МДС; это испытание показало статистически значимую разницу в общей выживаемости со средней выживаемостью 24,5 месяца для пациентов, получавших азацитидин, и 15 месяцев для группы традиционной помощи ( P= 0,0001). [66] Данные исследования фазы III, сравнивающего децитабин (15 мг / м 2 каждые 8 ​​часов для 9 доз внутривенно, вводимых в стационарных условиях) с поддерживающей терапией у пациентов с МДС высокого риска, показали частоту ответа 30% по сравнению с 12% в поддерживающей терапии. рука ухода; Кроме того, пациенты, получавшие децитабин, имели тенденцию к увеличению среднего времени до прогрессирования лейкемии или смерти по сравнению с пациентами, получавшими поддерживающую терапию. [67] Результаты европейского исследования децитабина III фазы были представлены на ежегодном собрании Американского общества гематологов в 2008 году. [68] Это было рандомизированное исследование, в котором сравнивали низкие дозы децитабина (15 мг / м 2 внутривенно в течение 4 часов каждые 8 ​​часов в течение первых 3 трех дней подряд, в цикле каждые 6 недель, максимум 8 циклов) с поддерживающей терапией.Это исследование показало отсутствие преимущества в отношении выживаемости при применении децитабина по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией; однако большинство пациентов получали в среднем четыре цикла децитабина, в отличие от среднего числа в девять циклов, назначенных пациентам в клиническом исследовании азацитидина (AZA-001). Это подчеркивает необходимость повторных циклов гипометилирующих агентов в течение более длительного периода времени для достижения полного терапевтического эффекта.

Интенсивная цитотоксическая химиотерапия может быть рассмотрена для пациентов с высоким риском МДС, особенно с рефрактерной анемией с избытком трансформируемых бластов (RAEB-t), которые не являются кандидатами на аллогенную ТГСК; пациенты с РАИБ показали значительно более короткую бессобытийную выживаемость, чем пациенты с РАИБ-т и пациенты с ОМЛ. Кариотип неблагоприятного риска, продолжительность фазы МДС, возраст и работоспособность предсказывали худший исход по сравнению с интенсивной химиотерапией. [69] Важно определить, есть ли у пациентов с МДС аномальная цитогенетика, особенно сложная цитогенетика или аномалии хромосомы 7, поскольку пациенты с этими аномалиями не получат пользы от интенсивной цитотоксической химиотерапии.[69-71] Результаты исследования фазы II топотекана (гикамтина) (2 мг / м2, вводимого в виде непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии в течение 5 дней) в когорте из 47 пациентов с высоким риском МДС, показали полную ремиссию. 28%; однако также сообщалось о высокой смертности, связанной с лечением - 19%. [72] Комбинация топотекана и цитарабина была связана с более высокой частотой ответа (56%), но не показала какого-либо общего преимущества. [73] Специфическая интенсивная цитотоксическая химиотерапия не рекомендуется; стандартная индукционная химиотерапия является вариантом. [58][73] Специфическая интенсивная цитотоксическая химиотерапия не рекомендуется; стандартная индукционная химиотерапия является вариантом. [58][73] Специфическая интенсивная цитотоксическая химиотерапия не рекомендуется; стандартная индукционная химиотерапия является вариантом. [58]

Вывод

Лечение МДС является сложным, и принятие терапевтического решения может быть сложной задачей. Необходимо разработать значимые стратегии лечения для каждого пациента, исходя из возраста, прогностических факторов, статуса работоспособности и сопутствующих заболеваний. Меньшая часть пациентов будет кандидатом на аллогенную ТГСК, которая несет много потенциальных рисков, но дает возможность излечения. Оптимальное время аллогенной трансплантации остается предметом споров. Для других пациентов основой терапии являются гипометилирующие агенты, леналидомид, гемопоэтические факторы роста и поддерживающая терапия. Дальнейшие клинические испытания выявят дополнительные эффективные агенты и ответят на важные вопросы относительно оптимального времени и продолжительности существующих методов лечения.

Раскрытие финансовой информации:автор не имеет значительного финансового интереса или каких-либо иных отношений с производителями каких-либо продуктов или поставщиками каких-либо услуг, упомянутых в этой статье.

Выражение признательности:автор очень благодарен д-ру Амелии А. Лэнгстон, Институт рака Уиншип, Медицинский факультет Университета Эмори, Атланта, Джорджия, за критическое обсуждение и рецензирование рукописи.

Использованная литература:

Использованная литература:

1.Боуэн Д., Галлиган Д., Джовитт С. и др. Рекомендации по диагностике и терапии миелодиспластических синдромов у взрослых. Br J Haematol. 2003; 120: 187-200.

2.Беннетт Дж. М., Катовский М. Т., Фландрин Д. А.Г. и др. Предложения по классификации миелодиспластических синдромов. Br J Haematol. 1982; 51: 189-99.

3.Вардиман Дж. У., Тиле Дж., Арбер Д. А. и др. Пересмотр в 2008 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения: обоснование и важные изменения. Кровь. 2009; 114: 937-51.

4. Гринберг П., Кокс С., ЛеБо М.М. и др. Международная система баллов для оценки прогноза миелодиспластических синдромов. Кровь. 1997; 89: 2079-88 (Erratum, Blood. 1998; 91: 1100)

5. Беннетт Дж., Катовски Д., Дэниел М.Т. Предложения по классификации миелодиспластических синдромов. Br J Haematol. 1982; 51: 189-99.

6. Вардиман Дж. У., Харрис Н. Л., Брунинг Р. Д.. Классификация миелоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Кровь. 2002; 100: 2292-302.

7.Гринберг П., Кокс С., ЛеБо М.М. и др. Международная система баллов для оценки прогноза миелодиспластических синдромов. Кровь. 1997; 89: 2079-88.

8.Мальковати Л., Герминг У., Куэндген А. и др. Зависящая от времени прогностическая система оценки для прогнозирования выживаемости и лейкемической эволюции при миелодиспластических синдромах. J Clin Oncol. 2007; 25: 3503-10.

9.Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, et al. Диагностика и классификация миелодиспластического синдрома: согласованные предложения Международной рабочей группы по морфологии миелодиспластического синдрома (IWGM-MDS) по определению и подсчету миелобластов и кольцевых сидеробластов. Haematologica. 2008; 93: 1712-17.

10.Гарсия-Манеро Дж., Шан Дж., Фадерл С. и др. Прогностическая оценка для пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого риска. Лейкемия. 2008; 22: 538-43.

11.Tricot G, De Wolf-Peeters C., Vlietinck R, et al. Гистология костного мозга при миелодиспластических синдромах. II. Прогностическое значение аномальной локализации незрелых предшественников при МДС. Br J Haematol. 1984; 58: 217-25.

12.Buesche G, Teoman H, Wilczak W, et al. Фиброз костного мозга предсказывает раннюю фатальную недостаточность костного мозга у пациентов с миелодиспластическими синдромами. Лейкемия. 2008; 22: 313-22.

13.Кита-Сасай Ю., Хориике С., Мисава С. и др. Международная прогностическая система оценок и мутации TP53 являются независимыми прогностическими индикаторами для пациентов с миелодиспластическим синдромом. Br J Haematol. 2001; 115: 309-12.

14.Миелодиспластические синдромы v.2.2011. Руководство NCCN по клинической практике в онкологии TM. Доступно на: www.nccn.org.

15.Алессандрино Е.П., Амадори С., Барози Г. и др. Практические рекомендации по терапии первичных миелодиспластических синдромов, основанные на фактических данных и консенсусе. Заявление Итальянского общества гематологов. Haematologica. 2002; 87: 1286-306.

16.Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Отчет международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа на миелодиспластические синдромы. Кровь. 2000; 96: 3671-4.

17.Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM и др. Клиническое применение и предложение по модификации критериев ответа Международной рабочей группы (IWG) при миелодисплазии. Кровь. 2006; 108: 419-25.

18.Аппельбаум FR, Барралл Дж., Сторб Р. и др. Трансплантация костного мозга пациентам с миелодисплазией. Ann Int Med. 1990; 112: 590-7

19.Аппельбаум FR, Андерсон Дж. Аллогенная трансплантация костного мозга при миелодиспластическом синдроме: анализ результатов по шкале IPSS. Лейкемия. 1998; 12 Приложение 1: S25-9.

20.Кастро-Маласпина Х., Харрис Р.Э., Гаевски Дж. И др. Трансплантация костного мозга от неродственного донора при миелодиспластических синдромах: анализ результатов по 510 трансплантатам при содействии Национальной программы доноров костного мозга. Кровь. 2002; 99: 1943-51.

21.Андерсон Дж. Э., Аппельбаум Ф. Р., Фишер Л. Д. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга 93 пациентам с миелодиспластическим синдромом. Кровь. 1993; 82: 677-81.

22.Андерсон Дж. Э., Аппельбаум Ф. Р., Шох Г. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга при рефрактерной анемии: сравнение двух препаративных схем и анализ прогностических факторов. Blood 1996; 87: 51-8.

23.Саттон Л., Частанг С., Рибо П. и др. Факторы, влияющие на исход при миелодиспластических синдромах de novo, леченных аллогенной трансплантацией костного мозга: долгосрочное исследование 71 пациента Soci © tà © Française de Greffe de Moelle. Кровь. 1988; 88: 358-65.

24.Диг Х. Дж., Шульман Х. М., Андерсон Дж. Э. и др. Аллогенная и сингенная трансплантация костного мозга при миелодиспластическом синдроме у пациентов 55–66 лет. Кровь. 2000; 95: 1188-94.

25.Остервельд М., Виттебол С.Х., Лемменс В.А. и др. Влияние стратегий интенсивного антилейкемического лечения на прогноз пациентов с миелодиспластическим синдромом в возрасте до 61 года по группам риска Международной прогностической системы оценок. Br J Haematol. 2003; 123: 81-9.

26.Рунде В., де Витте Т., Арнольд Р. и др. Трансплантация костного мозга от HLA-идентичных братьев и сестер в качестве лечения первой линии у пациентов с миелодиспластическими синдромами: ранняя трансплантация связана с улучшенным результатом. Рабочая группа по хроническому лейкозу Европейской группы трансплантации крови и костного мозга. Пересадка костного мозга. 1998; 21: 255-61.

27.Ho AY, Pagliuca A, Kenyon M, et al. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пониженной интенсивности при миелодиспластическом синдроме и остром миелоидном лейкозе с многолинейной дисплазией с использованием кондиционирования флударабином, бусульфаном и алемтузумабом (FBC). Кровь. 2004; 104: 1616-23.

28.Spyridonidis A, Bertz H, Ihorst G, et al. Трансплантация гемопоэтических клеток от неродственных доноров как эффективная терапия для пожилых пациентов (>или = 60 лет) с активными миелоидными злокачественными новообразованиями. Кровь. 2005; 105: 4147-8.

29.Laport GG, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Кондиционирование пониженной интенсивности с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических клеток взрослым пациентам с миелодиспластическим синдромом и миелопролиферативными заболеваниями. Пересадка костного мозга Biol. 2008: 14: 246-55.

30.McClune B, Weisdorf DJ, DiPersio JF, et al. Немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пожилых пациентов с ОМЛ и МДС: результаты Международного центра исследований трансплантации крови и костного мозга (CIBMTR). Кровь 2008; 112:

Аннотация 346.

31.Катлер С.С., Ли С.Дж., Гринберг П. и др. Анализ решения аллогенной трансплантации костного мозга при миелодиспластических синдромах: отсроченная трансплантация при миелодисплазии низкого риска связана с улучшенным результатом. Кровь. 2004; 104: 579-85.

32.Алессандрино Е.П., Делла Порта М.Г., Бачигалупо А. и др. Классификация ВОЗ и WPSS позволяют прогнозировать исход посттрансплантации у пациентов с миелодиспластическим синдромом: исследование Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Кровь. 2008; 112: 895-902.

33.Де Витт Т., Бренд Р., Ван Бизен А. и др. Аллогенная трансплантация стволовых клеток для пациентов с рефрактерной анемией с подобранными родственными и неродственными донорами: задержка трансплантации связана с плохой выживаемостью. Br J Haematol. 2009; 146: 627-36.

34.Sanz GF, Sanz MA, Vallesp T, et al. Две регрессионные модели и система баллов для прогнозирования выживаемости и планирования лечения при миелодиспластических синдромах: многомерный анализ прогностических факторов у 370 пациентов. Кровь. 1989; 74: 395-408.

35.Мальковати Л. Влияние трансфузионной зависимости и вторичной перегрузки железом на выживаемость пациентов с миелодиспластическими синдромами. Leuk Res. 2007; 31 (приложение 3): S2-S6.

36.Мальковати Л., Делла Порта М.Г., Паскутто С. и др.: Прогностические факторы и продолжительность жизни при миелодиспластических синдромах, классифицированных в соответствии с критериями ВОЗ: основа для принятия клинических решений. J Clin Oncol. 2005, 23: 7594-603.

37.Каццола М., Мальковати Л. Миелодиспластические синдромы - совладание с неэффективным кроветворением. N Engl J Med. 2005, 352: 536-38.

38.Моллдрем Дж. Дж., Кейплс М., Маврудис Д. и др. Антитимоцитарный глобулин для пациентов с миелодиспластическим синдромом. Br J Haematol. 1997, 99: 699-705.

39.Моллдрем Дж. Дж., Лейфер Э., Бахчечи Э. и др. Антитимоцитарный глобулин для лечения недостаточности костного мозга, связанной с миелодиспластическими синдромами. Ann Intern Med. 2002; 137: 156-63.

40.Киллик С.Б., Муфтий Дж., Кавенаг Дж. Д. и др. Пилотное исследование антитимоцитарного глобулина (АТГ) в лечении пациентов с миелодисплазией «низкого риска». Br J Haematol. 2003; 120: 679-84.

41.Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, et al. Факторы, влияющие на ответ и выживаемость у пациентов с миелодисплазией, получавших иммуносупрессивную терапию. J Clin Oncol. 2008; 26: 2505-11.

42.Лим З.Й., Киллик С., Герминг У. и др. Низкий показатель IPSS и гипоцеллюлярность костного мозга у пациентов с МДС позволяют прогнозировать гематологический ответ на антитимоцитарный глобулин. Лейкемия. 2007; 21: 1436-41.

43.Yazji S, Giles FJ, Tsimberidou AM, et al. Терапия на основе антитимоцитарных глобулинов (АТГ) у пациентов с миелодиспластическими синдромами. Лейкемия. 2003; 17: 2101-6.

44.Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) чрезмерно представлен при миелодиспластическом синдроме и апластической анемии и предсказывает ответ на иммуносупрессию при миелодиспластическом синдроме. Кровь. 2002; 100: 1570-4.

45.Broliden PA, Dahl IM, Hast R., et al. Антитимоцитарный глобулин и циклоспорин А в качестве комбинированной терапии небидеробластных миелодиспластических синдромов с низким риском. Haematologica. 2006; 91: 667-70.

46.Saunthararajah Y, Nakamura R, Wesley R, et al. Простой метод прогнозирования ответа на иммуносупрессивную терапию у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Кровь. 2003; 102: 3025-7.

47. Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) чрезмерно представлен при миелодиспластическом синдроме и апластической анемии и предсказывает ответ на иммуносупрессию при миелодиспластическом синдроме. Кровь. 2002; 100: 1570-4.

48.Список А, Девальд Дж., Беннет Дж. И др. Леналидомид при миелодиспластическом синдроме с делецией хромосомы 5q. N Engl J Med. 2006; 355: 1456-65.

49.Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D, et al. Независимость от переливания эритроцитов и профиль безопасности леналидомида 5 или 10 мг пациентам с МДС низкого или инт-1 риска с del5q: результаты рандомизированного исследования III фазы (MDS-004). Кровь. 2009; 114: Реферат 944.

50. Раза А., Ривз Дж. А., Фельдман Е. Дж. И др. Фаза 2 исследования леналидомида при трансфузионно-зависимых миелодиспластических синдромах низкого и промежуточного риска с кариотипами, отличными от делеции 5q. Кровь. 2008; 111: 86-93.

51.Бесшо М., Джиннаи И., Мацуда А. и др. Улучшение анемии рекомбинантным эритропоэтином у пациентов с миелодиспластическими синдромами и апластической анемией. Клонирование клеток Int J. 1990; 8: 445-58.

52.Hellstrm E, Birgegrd G, Lockner D, et al. Лечение миелодиспластических синдромов рекомбинантным эритропоэтином человека. Eur J Haematol. 1990; 47: 355-60.

53.Роуз Э. Х., Абельс Р. И., Нельсон Р. А. и др. Использование r-HUEpo при лечении анемии, связанной с миелодисплазией (МДС). Br J Haematol. 1995; 89: 831-7.

54.Гейсслер Р.Г., Шульте П., Гансе А. Лечение факторами роста при миелодиспластических синдромах. Патол Биол (Париж). 1997; 45: 656-67.

55. Hellstrm-Lindberg E. Эффективность эритропоэтина при миелодиспластических синдромах. Анализ 205 пациентов в 17 исследованиях. Br J Haematol. 1995; 89: 67-71.

56.Hellstr -m-Lindberg E, Negrin R, Stein R, et al. Эритроидный ответ на лечение G-CSF плюс эритропоэтин при анемии у пациентов с миелодиспластическими синдромами: предложение для прогнозирующей модели. Br J Haematol. 1997; 99: 344-51.

57.Greenberg PL, Sun Z, Miller KB, et al. Лечение пациентов с миелодиспластическим синдромом эритропоэтином с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или без него: результаты проспективного рандомизированного исследования фазы 3, проведенного Восточной кооперативной онкологической группой (E1996). Кровь. 2009; 114: 2393-400.

58.Greenberg PL, Attar E, Bennett JM, et al. Миелодиспластические синдромы. J Natl Compr Canc Netw. 2011; 9: 30-56.

59.Гарсия-Манеро Г., Шан Дж., Фадерл С. и др. Прогностическая оценка для пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого риска. Лейкемия. 2008; 22: 538-43.

60.Armand P, Kim HT, Cutler CS, et al. Прогностическое влияние повышенного уровня ферритина в сыворотке крови перед трансплантацией у пациентов, перенесших трансплантацию миелоаблативных стволовых клеток. Кровь. 2007; 109: 4586-8.

61.Чан Г., ДиВенути Г., Миллер К. Даназол для лечения тромбоцитопении у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Am J Hematol. 2002; 71: 166-71.

62.Wattel E, Cambier N, Caulier MT, et al. Андрогенная терапия при миелодиспластических синдромах с тромбоцитопенией: отчет о 20 случаях. Br J Haematol. 1994; 87: 205-8.

63.Kantarjian HM, Giles FJ, Greenberg PL, et al. Фаза 2 исследования ромиплостима у пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого или среднего риска, получающих терапию азацитидином. Кровь. 2010; 116: 3163-70.

64.Негрин Р.С., Стейн Р., Доэрти К. и др. Поддерживающее лечение анемии миелодиспластических синдромов рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и эритропоэтином: доказательства синергии in vivo. Кровь. 1996; 87: 4076-81.

65.Сильверман Л. Р., Демакос Е. П., Петерсон Б. Л. и др. Рандомизированное контролируемое исследование азацитидина у пациентов с миелодиспластическим синдромом: исследование группы Б. Рак и лейкемия. J Clin Oncol. 2002; 20: 2429-40.

66.Fenauz P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Эффективность азацитидина по сравнению с традиционными схемами лечения при лечении миелодиспластических синдромов повышенного риска: рандомизированное открытое исследование фазы III. Ланцет Онкол. 2009; 10: 223-32.

67.Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Децитабин улучшает исходы пациентов с миелодиспластическими синдромами: результаты рандомизированного исследования III фазы. Рак. 2006; 106: 1794-803.

68.Wijermans P, Suciu S, Baila L, et al. Низкие дозы децитабина в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией у пожилых пациентов с МДС среднего или высокого риска, не подходящих для интенсивной химиотерапии: окончательные результаты рандомизированного исследования III фазы (06011) групп исследования лейкемии EORTC и немецкого МДС. Кровь. 2008; 112: Аннотация 226.

69.Элиху Эстей Э, Талл П., Беран М. и др. Влияние диагноза (рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации или острый миелоидный лейкоз [AML]) на исход химиотерапии типа AML. Кровь. 1997; 90: 2969-77.

70.Ваттель Э, Деботтон С., Лай Дж. Л. и др. Долгосрочное наблюдение за миелодиспластическими синдромами de novo, лечившимися интенсивной химиотерапией: частота выживших в долгосрочной перспективе и исходов частичных ответов. Br J Haematol. 1997; 98: 983-91.

71.Книпп С., Хильдебранд Б. и Кендген А. и др. Интенсивная химиотерапия не рекомендуется пациентам старше 60 лет с миелодиспластическими синдромами или острым миелоидным лейкозом с кариотипами высокого риска, раком. 2007; 110: 345-52.

72.Беран М., Кантариджан Х., О'Брайен С. и др. Топотекан, ингибитор топоизомеразы I, активен при лечении миелодиспластических синдромов и хронического миеломоноцитарного лейкоза. Кровь. 1996; 88: 2473-9.

73.Эстей Э. Топотекан при миелодиспластических синдромах. Онкология (Уиллистон-Парк) 1998; 12: 81-6.

Сергей Иващенко

08.09.2021

Подписывайтесь на наши социальные сети!